Steve Buscemi et Thora Birch portent littéralement à eux deux le film grâce à un jeu d'acteur d'une finesse et d'une justesse parfaite. C'est ce qui confère à Ghost World une authenticité palpable : on se sent proche des personnages et de l'atmosphère du film. Tout comme Daniel Clowes qui considère que les personnages féminins, dans les bandes dessinées, renvoient une image caricaturale de la femme - constat auquel il a essayé de rémédier en créant Enid et Rebecca - Terry pense la même chose du traitement des femmes dans les films américains et, de façon plus générale, des scénarios abracadabrants dans lesquels elles évoluent. Dans cette optique, il souhaitait que Thora Birch et Scarlett Johannsson jouent de la façon la plus naturelle possible. Il souhaitait presque donner au jeu d'acteur une tonalité documentaire. "Je ne voulais pas que les acteurs en fassent des tonnes. N'essayez pas d'en rajouter dans l'humour, jouez juste la scène" leur expliquait Zwigoff. "Steve a été parfait pour cela, il n'a pas eu besoin d'être dirigé. Il était à 95 % Seymour. Une fois les cheveux coupés et habillé de façon adéquate, il n'avait pas besoin de travailler le personnage." De son côté, Clowes se rappelle : "Lorsque j'ai vu Steve au cinéma pour la première fois - cela devait être dans Mystery Train de Jim Jarmusch - je me suis dit que ce gars-là avait un physique digne des personnages de mes comics et que si j'étais cinéaste, il jouerait très certainement dans mes films ! ". Lorsqu'ils terminent l'écriture de leur scénario décisif, Terry et Daniel pensent d'abord à Cristina Ricci pour incarner le rôle de Enid. "A l'époque, elle était prise sur le tournage de Ice Storm de Ang Lee et avait d'autres projets. On ne pouvait pas attendre et on ne voulait surtout pas qu'une jeune femme de 25 ans incarne le rôle d'une adolescente de 19 ans." Le choix s'est donc porté sur Thora Birch. Elle n'était pas très connue et n'avait joué alors dans aucun rôle décisif, elle était en quelque sorte vierge sur le plan scénique. Plus tard, quand elle a éclaté au grand public pour son rôle de Jane dans American beauty, Terry et Daniel se sont servis de ce succès pour porter leur projet, notamment auprès des producteurs d'Hollywood. Certains d'entre eux ne pensaient-ils pas, pour interpréter le rôle d'Enid, à Jennifer Love Hewitt. Daniel, pince-sans-rire, ironise : "Pour les producteurs hollywoodiens, l'adaptation d'une bande dessinée dans laquelle les personnages principaux sont deux adolescentes, donne l'équation suivante : Batman + American pies = dollars." Terry, lui, n'en démord pas : Je pense que Thora était l'Enid parfaite au moment parfait !"